Τα τελευταία χρόνια, οι αναστολείς του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου που στοχεύουν στην προγραμματισμένη πρωτεΐνη κυτταρικού θανάτου-1 (PD-1) και τον συνδέτη της (PD-L1) έχουν οδηγήσει σε επαναστατικές προόδους στη θεραπεία του καρκίνου, παρέχοντας άνευ προηγουμένου προγνωστικές βελτιώσεις για πολλούς καρκινοπαθείς . Ωστόσο, πολλοί ασθενείς με κακοήθεις όγκους δεν είναι ευαίσθητοι ή έχουν αναπτύξει αντίσταση στη θεραπεία σηματοδότησης PD-1/PD-L1 (εφεξής θα αναφέρεται ως PDx). Για να ξεπεραστεί αυτή η πρόκληση, οι ερευνητές και οι κλινικοί γιατροί διερευνούν συνεχώς νέες στρατηγικές θεραπευτικού συνδυασμού για να ενισχύσουν την ανταπόκριση στη θεραπεία PDx σε αυτούς τους ασθενείς.
Ένα πρόσφατο άρθρο που δημοσιεύτηκε στο Nature Reviews Drug Discovery, μια υποσειρά του περιοδικού Nature, συνοψίζει τις τελευταίες εξελίξεις στις κλινικές δοκιμές PDx, καθώς και συζητά τις αναδυόμενες τάσεις στον καθορισμό κριτηρίων ένταξης και αποκλεισμού για κλινικές δοκιμές για ασθενείς ανθεκτικούς στην PDx. Επιπλέον, το άρθρο αναλύει περαιτέρω τον πιθανό αντίκτυπο αυτών των τάσεων στο πανόραμα της θεραπείας του καρκίνου. Στη σημερινή ανάρτηση, η ομάδα περιεχομένου WuXi AppTec θα μοιραστεί μερικά από αυτά τα highlights με τους αναγνώστες.
Η θεραπεία με PDx είναι μια επαναστατική ανοσοθεραπεία καρκίνου που στοχεύει την PD-1 και τον συνδέτη της πρωτεΐνες PD-L{1 - που παίζουν βασικό ρόλο στη ρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος. Οι θεραπείες PDx ενεργοποιούν το ανοσοποιητικό σύστημα για να καταπολεμήσει τα καρκινικά κύτταρα μπλοκάροντας την αλληλεπίδραση μεταξύ PD-1 και PD-L1. Από τότε που ο FDA των ΗΠΑ ενέκρινε την πρώτη του θεραπεία PDx, το pembrolizumab, το 2014, η ανάπτυξη σχετικών θεραπειών έχει αυξηθεί γρήγορα, με εγκεκριμένες πολυάριθμες θεραπείες PDx και το φάσμα των ενδείξεων να διευρύνεται για τη θεραπεία ενός ευρέος φάσματος καρκίνων, συμπεριλαμβανομένου του μελανώματος, των μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα και καρκίνο της ουροδόχου κύστης.
Αν και οι θεραπείες PDx έχουν επιτύχει σημαντική θεραπευτική αποτελεσματικότητα σε ορισμένους ασθενείς με καρκίνο, ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών εξακολουθεί να μην ανταποκρίνεται σε αυτές τις θεραπείες ή να αναπτύσσει αντίσταση σε αυτές. Για την αντιμετώπιση αυτού του ζητήματος, ερευνητές και κλινικοί γιατροί διερευνούν ενεργά νέες θεραπευτικές στρατηγικές για τη βελτίωση της αποτελεσματικότητας των θεραπειών PDx σε αυτή την ομάδα ασθενών. Αυτές οι νέες στρατηγικές περιλαμβάνουν το συνδυασμό θεραπειών PDx με άλλες ανοσοθεραπείες, στοχευμένες θεραπείες, χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία. Ο στόχος είναι να διαφοροποιηθούν οι θεραπευτικές προσεγγίσεις για να ξεπεραστεί η αντοχή στα φάρμακα και να επιτευχθούν καλύτερα αποτελέσματα για ασθενείς για τους οποίους η θεραπεία με PDx από μόνη της είναι αναποτελεσματική.
Επιπλέον, προκειμένου να επιτευχθεί πιο εξατομικευμένη θεραπεία, ορισμένοι ερευνητές εργάζονται για να εντοπίσουν βιοδείκτες που μπορεί να προβλέψουν την ανταπόκριση ενός ασθενούς στη θεραπεία με PDx. Ο στόχος αυτής της στρατηγικής είναι να βελτιστοποιήσει τα θεραπευτικά σχήματα, βελτιώνοντας έτσι την επιβίωση και την ποιότητα ζωής των ασθενών.
Τρέχουσα κατάσταση των κλινικών δοκιμών PD-1/PD-L1
Σύμφωνα με στατιστικά στοιχεία του Ινστιτούτου Έρευνας για τον Καρκίνο (CRI), υπάρχουν επί του παρόντος 6.758 κλινικές δοκιμές σε εξέλιξη που δοκιμάζουν μία ή περισσότερες θεραπείες PDx παγκοσμίως. Σύμφωνα με την κατάστασή τους στο ClinicalTrials.gov, 3.919 από αυτές τις δοκιμές βρίσκονται σε εξέλιξη.
Εξετάζοντας δεδομένα από προηγούμενα χρόνια, ο αριθμός των μελετών που χρησιμοποιούν PDx έχει σημειώσει σημαντική αύξηση από το 2015 έως το 2017 και συνεχίζει να αυξάνεται έως το 2021. Ωστόσο, ο αριθμός των νέων δοκιμών PDx που ξεκίνησαν πέρυσι μειώθηκε για πρώτη φορά, με 1.011 δοκιμές το 2022, σε σύγκριση με 1.049 το 2021, μείωση 3,6%.Το 2022, υπήρξε μείωση στον αριθμό των δοκιμών PDx σε όλες τις κλινικές φάσεις, με εξαίρεση τις δοκιμές Φάσης 4. Ειδικά για τους τύπους καρκίνου, αυτή η πτωτική τάση παρατηρείται κυρίως σε λίγες συγκεκριμένες ενδείξεις, όπως όγκοι του αναπνευστικού και του θώρακα με μείωση 16,6%, οι καρκίνοι κεφαλής και τραχήλου με μείωση 37,4% και καρκίνοι του δέρματος με μείωση 22,8%. . Ταυτόχρονα, ο αριθμός των δοκιμών για όγκους του πεπτικού συστήματος και τον καρκίνο του μαστού παρουσίασε αύξηση, αυξάνοντας κατά 11,8% και 16,3%, αντίστοιχα. Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η είσοδος της δοκιμής PDx ποικίλλει ανάλογα με τον τύπο καρκίνου και αντικατοπτρίζει τη μεταβαλλόμενη δυναμική του πεδίου.
Εκτός από τις αλλαγές στις ενδείξεις, τα παραδείγματα και οι στρατηγικές θεραπείας στον τομέα της PDx αλλάζουν επίσης. Δύο από τις πιο εμφανείς τάσεις είναι οι ακόλουθες:
1. Αυξανόμενος ρόλος των διειδικών αντισωμάτων στην ανοσο-ογκολογία: ενώ τα μονοκλωνικά αντισώματα εξακολουθούν να είναι η πιο διαδεδομένη κατηγορία θεραπείας PDx, καινοτόμες θεραπείες όπως διειδικά αντισώματα, φάρμακα μικρών μορίων, ακόμη και λυσοσωμικοί ιοί που φέρουν αλληλουχίες που κωδικοποιούν την PDx έχουν επίσης εμφανιστεί πρόσφατα χρόνια. Σύμφωνα με την ανάλυση, η χρήση μονοκλωνικών αντισωμάτων σε κλινικές δοκιμές που ξεκίνησαν το 2022 πλησιάζει το 93%, δείχνοντας την κυριαρχία τους στη θεραπεία της PDx.
Ωστόσο, μια λεπτομερής ανάλυση της κατάστασης των δοκιμών διαπίστωσε ότι τα διειδικά αντισώματα χρησιμοποιήθηκαν σε σημαντικά υψηλότερες αναλογίες σε κλινικές δοκιμές υπό εξέλιξη από ό,τι σε αυτές που ολοκληρώθηκαν ή βρίσκονται σε εξέλιξη. Ταυτόχρονα, τα μονοκλωνικά αντισώματα υποεκπροσωπούνται σε κλινικές δοκιμές υπό προετοιμασία. Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η στροφή προς τα διειδικά αντισώματα είναι μια πρόσφατη εξέλιξη. Σε μελέτες που χρησιμοποιούν διειδικά αντισώματα, το CTLA-4 αποδείχθηκε ότι είναι ο πιο κοινός συν-στόχος σε συνδυασμό με PD-1/PD-L1. Αντίθετα, άλλοι συν-στόχοι όπως οι LAG-3 και TGF- εμφανίστηκαν πιο συχνά σε εκείνες τις δοκιμές που αποσύρθηκαν ή τερματίστηκαν, σε σύγκριση με τους συν-στόχους όπως οι LAG-3 και TGF- , οι οποίοι εμφανίστηκαν λιγότερο συχνά σε τρέχουσες ή προγραμματισμένες δοκιμές.
2. Η ανάπτυξη στρατηγικών πολλαπλής συνδυαστικής θεραπείας γίνεται ολοένα και πιο σημαντική: Για να αποκτήσουν μια βαθύτερη κατανόηση της τρέχουσας κατάστασης και των μελλοντικών τάσεων της PDx, οι ερευνητές ανέλυσαν τις συνδυαστικές θεραπείες που χρησιμοποιούνται συνήθως με την PDx. Η ανάλυση έδειξε ότι ο αριθμός των στρατηγικών πολλαπλής συνδυαστικής θεραπείας που περιλαμβάνουν τουλάχιστον μία PDx και τουλάχιστον δύο άλλες θεραπείες αυξάνεται από το 2020, αντιπροσωπεύοντας το 31% των κλινικών δοκιμών που ξεκίνησαν το 2022.
Επιπλέον, η στρατηγική του συνδυασμού της PDx με στοχευμένες θεραπείες ήταν ο επόμενος πιο κοινός τύπος, αντιπροσωπεύοντας το 23,8% των δοκιμών που ξεκίνησαν πρόσφατα το 2022, αλλά μειώθηκε σε σύγκριση με το 2021, κατά 3,2%. Οι συνδυασμοί με άλλους ανοσο-ογκολογικούς παράγοντες αντιπροσώπευαν το 21,6% των νέων δοκιμών, το οποίο ήταν επίσης ελαφρώς χαμηλότερο σε σύγκριση με το προηγούμενο έτος (μείωση 1,4%). Συγκεκριμένα, η χρήση της PDx σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία/ακτινοθεραπεία μειώθηκε σημαντικά το 2022, κατά 19,2% και 38,2%, αντίστοιχα, ενώ η PDx ως μονοθεραπεία μειώθηκε στο 6,6% των νέων δοκιμών.
Περαιτέρω ανάλυση διαφορετικών ενδείξεων καρκίνου αποκάλυψε ότι η συχνότητα εφαρμογής στρατηγικών συνδυαστικής θεραπείας έδειξε σημαντικές διαφορές. Για παράδειγμα, οι πολλαπλές συνδυαστικές θεραπείες χρησιμοποιήθηκαν ευρύτερα σε μελέτες καρκίνων του γαστρεντερικού, ενώ αντίθετα, σε όγκους του αναπνευστικού, η χρήση της χημειοθεραπείας διπλού συνδυασμού παρέμεινε σε υψηλό επίπεδο. Ενώ η PDx σε συνδυασμό με ανοσο-ογκολογικούς παράγοντες είναι πιο συχνή σε δοκιμές που στοχεύουν μεικτούς τύπους συμπαγών όγκων, η χρήση αυτής της στρατηγικής συνδυαστικής θεραπείας ήταν πιο περιορισμένη σε μελέτες γαστρεντερικού και καρκίνου του μαστού.
Μια εκλεπτυσμένη ανάλυση των τύπων ανοσο-ογκολογικών θεραπειών και στοχευμένων παραγόντων που χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με PDx έδειξε ότι οι μικρομοριακούς αναστολείς ήταν η κυρίαρχη υποκατηγορία στην κατηγορία στοχευμένης θεραπείας, ακολουθούμενοι από μονοκλωνικά αντισώματα και φάρμακα συζευγμένα με αντισώματα (ADCs). Συγκεκριμένα, τα ADC υπερδιπλασίασαν τη συχνότητα εφαρμογής τους το 2022 σε σύγκριση με το 2021. Στην κατηγορία των ανοσοτροποποιητών που στοχεύουν τα Τ κύτταρα, τα μονοκλωνικά αντισώματα είναι ο πιο συχνός τύπος φαρμάκου που συνδυάζεται με PDx, ενώ μεταξύ των ρυθμιστών που στοχεύουν άλλα ανοσοκύτταρα, πρωτεΐνες σύντηξης και ανασυνδυασμένες πρωτεΐνες χρησιμοποιούνται με σχετικά ισορροπημένο τρόπο. Τα εμβόλια κατά του καρκίνου εμφανίστηκαν ως η τέταρτη πιο κοινή θεραπεία συνδυασμού σε μελέτες PDx, με τα πεπτιδικά εμβόλια να είναι η πιο συχνά χρησιμοποιούμενη υποκατηγορία εμβολίων κατά του καρκίνου.
Αναδυόμενες τάσεις στις κλινικές δοκιμές PD-1/PD-L1
Σύμφωνα με την πιο πρόσφατη επισκόπηση του χώρου δοκιμών PDx από το CRI, πολλές νέες τάσεις εμφανίζονται στις δοκιμές PDx. Μία από αυτές τις τάσεις είναι ότι περισσότερες δοκιμές αρχίζουν να εγγράφουν ασθενείς με ιστορικό αντίστασης σε PDx, μια αλλαγή στα κριτήρια ένταξης που αντανακλά την αυξημένη εστίαση σε ασθενείς με αντοχή στην PDx. Μετά από ανάλυση, διαπιστώθηκε ότι ο αριθμός των δοκιμών που εγγράφουν ασθενείς με εμπειρία θεραπείας PDx ήταν σε συνεχή ανοδική τάση από το 2018, με ποσοστό 28,7% των νέων δοκιμών PDx που ξεκίνησαν το 2022.
Από την άλλη πλευρά, ο αριθμός των δοκιμών PDx που αποκλείουν εντελώς όλους τους ασθενείς με προηγούμενη θεραπεία αυξάνεται επίσης, από 6,4% το 2021 σε 8,9% το 2022, δείχνοντας ότι οι ερευνητές τείνουν να χρησιμοποιούν τη θεραπεία PDx ως προγενέστερη γραμμή θεραπείας (π.χ. , πρώτης γραμμής, επικουρικό και νεοενισχυτικό) και όχι ως επιλογή μετά την αποτυχία άλλων θεραπειών. Ωστόσο, αξίζει να σημειωθεί ότι μεταξύ 14% και 17% των δοκιμών στο αναλυθέν σύνολο δεδομένων δεν δήλωσαν ρητά εάν εξαιρούσαν ή περιλάμβαναν ασθενείς που είχαν λάβει θεραπεία πριν από την PDx. Από αυτές τις δοκιμές με σαφώς επισημασμένα κριτήρια ένταξης, μόνο λίγες όρισαν τον τύπο της αντίστασης (πρωτοπαθούς ή επίκτητης) σύμφωνα με τις πιο πρόσφατες οδηγίες από την Εταιρεία Ανοσοθεραπείας του Καρκίνου (SITC).
Σε απόκριση σε περαιτέρω αναλύσεις που αποκαλύπτουν ότι οι κλινικές δοκιμές φάσης 1 και οι κλινικές δοκιμές που στοχεύουν μεικτούς συμπαγείς όγκους είναι πιο πιθανό να περιλαμβάνουν ασθενείς ανθεκτικούς στην PDx. Η χρήση συνδυαστικών θεραπειών σε δοκιμές που περιελάμβαναν ασθενείς ανθεκτικούς στην PDx έναντι δοκιμών που δεν περιλάμβαναν αυτούς τους ασθενείς έδειξε σημαντικές διαφορές. Για παράδειγμα, ενώ και οι δύο τύποι δοκιμών είχαν παρόμοια ποσοστά εφαρμογής πολλαπλών συνδυαστικών θεραπειών και συνδυαστικών θεραπειών με στοχευμένες θεραπείες, η χρήση της PDx σε συνδυασμό με ανοσοθεραπεία ήταν σημαντικά υψηλότερη σε δοκιμές που περιελάμβαναν ασθενείς με προηγούμενη θεραπεία PDx (39,4%) από ό,τι σε δοκιμές που δεν περιελάμβαναν τέτοιους ασθενείς (16,7%). Περαιτέρω ανάλυση αυτής της τάσης έδειξε αύξηση στη χρήση ρυθμιστών άλλων ανοσοκυττάρων και λυσοσωμικών ιικών θεραπειών σε μελέτες που περιελάμβαναν ασθενείς ανθεκτικούς στην PDx. Αντίθετα, οι δοκιμές στις οποίες η PDx χρησιμοποιήθηκε ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία ή/και ακτινοθεραπεία περιελάμβαναν πολύ μικρότερο ποσοστό ασθενών ανθεκτικών στην PDx από τις δοκιμές που δεν περιλάμβαναν αυτούς τους ασθενείς.
Τα αποτελέσματα της ανάλυσης στόχου έδειξαν ότι ο υποδοχέας του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGFR), το CTLA-4 και οι κινάσες τυροσίνης υποδοχέα ήταν όλοι κοινοί στόχοι σε δοκιμές που απέκλεισαν/περιλάμβαναν ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με PDx. Εν τω μεταξύ, οι στόχοι έναντι ανοσοτροποποιητικών πρωτεϊνών, όπως η IL-15, η IL-2, η 4-1BB και η OX40, ήταν πιο συνηθισμένοι σε δοκιμές που διερεύνησαν την αντίσταση PDx, επιδεικνύοντας αυξημένη ποικιλομορφία στην επιλογή στόχων.
συμπέρασμα
Συνοπτικά, η ταχεία πρόοδος στον τομέα της θεραπείας PDx και οι αναδυόμενες τάσεις της έχουν βαθύ αντίκτυπο στον σχεδιασμό και τη διεξαγωγή κλινικών δοκιμών. Παρά τα αξιοσημείωτα αποτελέσματα που επιτεύχθηκαν από τη θεραπεία με PDx τα τελευταία χρόνια, το πρόβλημα της αντοχής στα φάρμακα που συναντάται στη θεραπεία παραμένει μια πρόκληση που δεν μπορεί να αγνοηθεί. Για το λόγο αυτό, οι ερευνητές εργάζονται για να εξερευνήσουν νέες στρατηγικές συνδυαστικής θεραπείας και να ανακαλύψουν βασικούς βιοδείκτες που στοχεύουν στην υπέρβαση των φραγμών αντίστασης, βελτιώνοντας έτσι τα αποτελέσματα των ασθενών.
Καθώς η έρευνα συνεχίζεται, η τροχιά των κλινικών δοκιμών δείχνει μια σαφή αλλαγή στις τάσεις, συμπεριλαμβανομένης της αυξημένης συμπερίληψης ασθενών με ιστορικό αντίστασης στη θεραπεία με PDx και αυξημένης χρήσης θεραπειών PDx στα αρχικά στάδια της θεραπείας. Αυτές οι τάσεις αντικατοπτρίζουν μια βασική ιδέα: μια ολοκληρωμένη προσέγγιση στη θεραπεία έχει τη δυνατότητα να βελτιώσει τη μακροπρόθεσμη πρόγνωση των ασθενών και να βελτιώσει την ποιότητα της επιβίωσης.
Αυτά τα ευρήματα είναι κρίσιμα για την προώθηση της φροντίδας του καρκίνου και υπογραμμίζουν τον επείγοντα χαρακτήρα της συνεχούς έρευνας και καινοτομίας στον τομέα της θεραπείας PDx. Για την πλήρη κατανόηση αυτών των αλλαγών και των ευρύτερων συνεπειών τους για τους ασθενείς, τους ακαδημαϊκούς και τους ενδιαφερόμενους του κλάδου, είναι απαραίτητη η συνεχής παρακολούθηση των κλινικών δοκιμών. Ταυτόχρονα, οι χορηγοί κλινικών δοκιμών πρέπει να αναφέρουν δημόσια τα κριτήρια εισόδου στη δοκιμή με διαφανή τρόπο. Μόνο με αυτόν τον τρόπο μπορούμε να διασφαλίσουμε ότι οι ασθενείς με καρκίνο έχουν πρόσβαση στις πιο προηγμένες και κατάλληλες θεραπείες και θα συνεχίσουν να προοδεύουν προς τον απώτερο στόχο της θεραπείας αυτής της καταστροφικής ασθένειας.